Sông Euphrates dài khoảng 2.781 km. Nó được tạo thành bởi hai nhánh chính:

• Nhánh Kara Su khởi nguồn từ khoảng 30 km về hướng đông bắc Erzurum, trong dãy núi Karrgapazari (khoảng 100 km cách góc đông bắc của biển Đen);
• Nhánh Murat khởi nguồn từ khoảng 70 km về hướng đông bắc của hồ Van, nửa đường từ hồ Van tới núi Ararat.

Hai nhánh Kara Su và Murat chảy song song về hướng tây tới khi gặp nhau ở gần thành phố Keban, tại độ cao 610 m so với mực nước biển. Từ điểm này, hai dòng chảy tạo thành sông Euphrates. Dòng chảy phía trên hòa vào Euphrates qua những rặng đá và những hẻm núi dốc đứng, về phía đông nam qua Syria, và xuyên qua Iraq. Sông Khabur và sông Balikh, đều khởi nguồn từ Thổ Nhĩ Kỳ, hòa vào Euphrates ở phía tây Syria. Sông Euphrates sau đó chảy qua đồng bằng Syria, ở phía bắc khu di tích cổ đại Carchemish.

Ở hạ lưu, dù rất dài, Euphrates không còn nhánh phụ lưu đáng kể nào. Phía bắc Basra thuộc miền nam Iraq, nó nhập làm một với sông Tigris để tạo thành dòng Shatt al-Arab, rồi sau đó đổ ra vịnh Ba Tư. Theo Pliny và một số nhà sử học cổ đại, ban đầu sông Euphrates đổ ra biển theo một cửa tách rời với sông Tigris[4]. Từ đó, nhiều người tin rằng phù sa bồi đắp của hai con sông đã tạo nên vùng đồng bằng ở cuối vịnh Ba Tư và ban đầu bờ biển kéo dài xa hơn về phía bắc, có lẽ đến tận thành phố cổ đại Ur của người Chaldea.

Con sông bị chia làm nhiều kênh đào ở Basra, tạo nên những vùng đầm lầy rộng lớn. Trong những năm 1990, để đàn áp quân nổi dậy ở đây, chính quyền Iraq đã rút hết nước của vùng đầm lầy. Kể từ sau năm 2003, các chính sách thủy lợi được phục hồi, nhưng có lẽ còn lâu mới khôi phục được vùng đầm lầy như xưa.

Chỉ những chiếc thuyền nhỏ có lòng cạn mới đi lại được trên dòng Euphrates. Người ta có thể đi bằng thuyền về phía thượng nguồn tới tận thành phố Hit thuộc Iraq, cách cửa biển 1.930 km và ở độ cao chỉ là 60 m so với mực nước biển. Tuy nhiên, từ Hit trở đi, những bãi cát ngầm và thác dựng đứng khiến thuyền bè thương mại không thể đi lại được. Mùa lũ hàng năm của sông Euphrates, là hệ quả của tuyết tan từ các đỉnh núi ở đông bắc Thổ Nhĩ Kỳ, được hạn chế phần nào bởi các đập nước và hồ trữ nước nhân tạo ở các nhánh sông nơi thượng nguồn. Khoảng 885 km kênh đào nối sông Euphrates với sông Tigres là đường đi quan trọng cho tàu thuyền trong vùng.